diabetes, prevenção, aspirina, ácido acetilsalicílico

Katherine N Theken

Abstract

Understanding the sources of variability in patients’ responses to medications has the potential to improve
effectiveness and safety through personalization of treatment. Individual factors – that is, risk of patients’ cardiovascular disease for events are already considered when deciding who is prescribed low dose aspirin for cardiovascular prevention. However, aspirin inhibits only one of several pathways of platelet activation, so it is not surprising that many patients still experience cardiovascular events.

Resumo

Aspirina com ajuste de peso para prevenção cardiovascular Compreender as fontes de variabilidade em pacientes às respostas aos medicamentos têm o potencial de melhorar a

eficácia e segurança através da personalização do tratamento. Fatores individuais – isto é, risco de doença cardiovascular dos paciente para eventos já são considerados ao decidir para quem é prescrito aspirina em baixas doses para prevenção cardiovascular. No entanto, a aspirina inibe apenas uma das várias vias de ativação plaquetária, por isso não é de surpreender que muitos os pacientes ainda experimentam eventos cardiovasculares.

---

Fatores que potencialmente contribuem para essas falhas de tratamento, às vezes chamado de resistência à aspirina, foram estudados extensivamente, e vários mecanismos plausíveis têm sugerido, incluindo a não adesão, turnover acelerado  de plaquetas em pacientes com diabetes,  interações medicamentosas com anti-inflamatórios não esteróides, biodisponibilidade reduzida devido ao revestimento entérico, peso corporal Considerar esses fatores ao escolher a dose considerando frequência de dosagem, e talvez até tempo de dosagem de forma individualizada, pode  ter substancial efeitos na saúde pública Na revista The Lancet, Peter Rothwell e colegas relatam a sua investigação dos efeitos da interação entre peso corporal e dose de aspirina no risco de eventos vasculares, sangramento e câncer, combinando dados de pacientes individuais a partir de ensaios. Sua análise incluiu nove ensaios de aspirina em prevenção primária de eventos cardiovasculares e sangramento (incluindo aproximadamente 103.000 pacientes) e aspirina na prevenção secundária de AVC (incluindo aproximadamente 13000 pacientes). Os autores descobriram que a dose baixa aspirina (≤100 mg / dia) preveniu o desenvolvimento

eventos apenas em indivíduos com baixo peso corporal (<70 kg),enquanto doses mais altas de aspirina (≥ 300mg / dia) foram eficaz apenas em indivíduos com 70 kg ou mais.Uma interação semelhante foi observada para o câncer colorretale sangramento, embora com um peso aparentemente maior ponto de corte (≥ 80 kg para câncer colorretal e ≥ 90 kg para grandes hemorragias). Notavelmente, a análise implica que ajusar a dose  para o peso corporal pode melhorar substancialmente a eficácia da aspirina. Baixa dose de aspirina reduz eventos cardiovasculares em 23% (taxa de risco [HR] 0 · 77,IC95% 0,68-0,17; p <0 · 0001) em indivíduos com peso menor 70 kg, contra uma redução de apenas 12% (0,88,0 · 81 – 0 · 95; p = 0 · 0008) na prevenção primária geral população quando o peso não foi considerado. Também o autores sugerem que as diferenças de sexo no peso corporal – por mais homens do que mulheres pesavam mais de 70 kg pode explicar a falta de eficácia há muito reconhecida da aspirina na prevenção de AVC em homens. A diferença no risco entre homens e mulheres já não era detectável quando o peso corporal foi contabilizado.O peso pode afetar a distribuição e o clearance de drogas,e é conhecido por modular a inibição plaquetária clopidogrel e prasugrel.9,10 Além disso, o dosagem ajustada ao peso é comum para inibidores antagonistas da glicoproteína IIb / IIIa e cangrelor). Com em relação à aspirina, depuração extensa por esterases no intestino, plasma, células sanguíneas e o fígado resulta em biodisponibilidade sistêmica de apenas 50%. Parece plausível que indivíduos com maior massa corporal teriam um maior quantidade dessas esterases do que seria em indivíduos menores, resultando na redução da biodisponibilidade da aspirina.Esta hipótese é apoiada pela observação de que o

interação entre peso e risco de eventos  cardiovascular  foi acentuada com aspirina com revestimento entérico,que tem cerca de 40% de biodisponibilidade sistêmica do que a aspirina não revestida.11O objetivo do uso de baixas doses de aspirina é limitar a exposição sistêmica à aspirina e o conseqüente depressão da ciclooxigenase homeostática (COX)produtos na vasculatura e no estômago. Aspirina Acetila de forma irreversível a COX-1 nas plaquetas que são incapazes para sintetizar nova enzima. Assim, baixas doses de aspirina pode inibir a função plaquetária, desde que haja mais inibidores plaquetarios do que os liberados recentemente dos megacariócitos.Esta inibição pode ocorrer de forma pré-sistêmica antes da inativação pelo fígado esterases.12 A prostaciclina, o Prostaciclina, produto vascular da COX destinado a ser poupado pelo uso de doses de aspirina, é um potente inibidor de plaquetas e molécula central no importante feedback negativo,mecanismo que limita o crescimento de trombos em locais

de lesão vascular.13 A aparente falta de eficácia da dose intermediária e dose alta de aspirina em indivíduos pesando menos de 70 kg levanta a questão de saber se essas falhas de tratamento podem refletir a inibição prostaciclina vascular devido ao aumento sistêmico biodisponibilidade da aspirina neste subgrupo. Como a dosagem ajustada ao peso da aspirina pode afetar risco de sangramento? Nos ensaios incluídos na análise, 80% dos homens e quase 50% das mulheres pesavam 70 kg ou mais.

Assim, a dosagem ajustada pelo peso resultaria em aumento doses diárias de aspirina na maioria dos pacientes, o que seria esperado que afetasse o risco de sangramento. No entanto, essa associação  pode não ser linear porque os autores observaram que o risco de sangramento em baixas doses de aspirina foi elevada em pacientes com peso entre 70 e 90 kg, apesar da falha na prevenção de eventos cardiovasculares. Como os autores observaram , o peso corporal deve ser considerado em curso e futuros ensaios clínicos randomizados que abordam a dose de aspirina  na prevenção cardiovascular para esclarecer como a dosagem ajustada ao peso afetará tanto o benefício quanto o risco.Rothwell e seus colegas apresentam resultados provocativos com o potencial de afetar substancialmente a saúde pública.Claramente, mais pesquisas são necessárias para estabelecer se a dose ajustada ao peso da aspirina deve ser incorporado em cuidados clínicos.

Katherine N Theken, *Tilo Grosser Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA [email protected] We declare no competing interests. Copyright © 2018 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an Open Access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license. 1 Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849–60. 2 Hennekens CH, Schneider WR, Hebert PR, Tantry US, Gurbel PA. Hypothesis formulation from subgroup analyses: nonadherence or nonsteroidal anti-inflammatory drug use explains the lack of clinical benefit of aspirin on first myocardial infarction attributed to “aspirin resistance”. Am Heart J 2010; 159: 744–48. 3 Pascale S, Petrucci G, Dragani A, et al. Aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in essential thrombocythemia is explained by accelerated renewal of the drug target. Blood 2012; 119: 3595–603. 4 Li X, Fries S, Li R, et al. Differential impairment of aspirin-dependent platelet cyclooxygenase acetylation by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111: 16830–35. 5 Maree AO, Curtin RJ, Dooley M, et al. Platelet response to low-dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1258–63. 6 Grosser T, Fries S, Lawson JA, Kapoor SC, Grant GR, FitzGerald GA. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation 2013; 127: 377–85. 7 Peace A, McCall M, Tedesco T, et al. The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients. J Thromb Haemost 2010; 8: 2323–25. 8 Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018; published online July 12. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31133-4. 9 Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Platelet aggregation according to body mass index in patients undergoing coronary stenting: should clopidogrel loading-dose be weight adjusted? J Invasive Cardiol 2004; 16: 169–74. 10 Erlinge D, Ten Berg J, Foley D, et al. Reduction in platelet reactivity with prasugrel 5 mg in low-body-weight patients is noninferior to prasugrel 10 mg in higher-body-weight patients: results from the FEATHER trial. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2032–40. 11 Bochner F, Somogyi AA, Wilson KM. Bioinequivalence of four 100 mg oral aspirin formulations in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 1991; 21: 394–99. 12 Pedersen AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med 1984; 311: 1206–11. 13 Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA. The cardiovascular pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Trends Pharmacol Sci 2017